Methyliertes Cyclodextrin verhindert wirksam die Kristallisation übersättigter Arzneimittel

15. Mai 2023

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von der Chiba-Universität

Auf dem Arzneimittelmarkt weisen die meisten neu eingeführten Medikamente und Medikamentenkandidaten eine schlechte Wasserlöslichkeit auf, was ihre Aufnahme im Körper verhindert. Dies wiederum schränkt ihre therapeutische Wirksamkeit ein. Lösungsvermittler wie Cyclodextrine (CDs) werden üblicherweise eingesetzt, um ihre Löslichkeit zu verbessern.

CDs haben eine zyklische Struktur mit einer hydrophilen Außenseite und einem hydrophoben Hohlraum im Inneren, der Arzneimittelmoleküle einschließen kann, um Einschlusskomplexe zu bilden. Die Solubilisierung führt jedoch nicht zwangsläufig zu einer Verbesserung der Arzneimitteladsorption im Körper, da die solubilisierten Arzneimittel biologische Membranen nicht ohne weiteres passieren können.

Eine Möglichkeit, die Permeabilität von Arzneimitteln durch biologische Membranen zu verbessern, besteht darin, ihre Konzentration in der Lösung zu erhöhen, um einen übersättigten Zustand zu erreichen. Allerdings sind übersättigte Zustände instabil, da das Medikament dazu neigt, auszufallen und Kristalle zu bilden, was seine Wirksamkeit einschränkt.

Um dies zu verhindern, ist der Zusatz wirksamer Kristallisationsinhibitoren erforderlich, um die Arzneimittelübersättigung über einen langen Zeitraum zu stabilisieren. CD-Derivate sind besonders vorteilhaft, da sie Arzneimittel solubilisieren und deren Kristallisation hemmen können. Der Mechanismus, der ihrer kristallisationshemmenden Wirkung zugrunde liegt, ist jedoch noch wenig verstanden.

Vor diesem Hintergrund untersuchte eine von Forschern der Universität Chiba, Japan, geleitete Studie kürzlich den Einfluss von 12 verschiedenen CD-Derivaten mit unterschiedlichen hydrophoben Hohlraumgrößen auf die Kristallisationshemmung von zwei schwer wasserlöslichen Arzneimitteln – Carvedilol (CVD) und Chlorthalidon (CLT).

Ihre Arbeit wurde im International Journal of Pharmaceutics veröffentlicht. Es umfasste Beiträge von Professor Kunikazu Moribe, außerordentlichem Professor Kenjirou Higashi und Assistenzprofessor Keisuke Ueda.

„Unterschiedliche Solubilisierungsfähigkeiten von CD-Derivaten führen zu unterschiedlichen Übersättigungsgraden der Arzneimittel, was zu einer Fehleinschätzung ihrer Kristallisationshemmungsstärke führt. Daher ist eine systematische Analyse der Hemmwirkung der Arzneimittelkristallisation unter Berücksichtigung der Solubilisierungswirkung von CD-Derivaten unerlässlich“, erklärt der Hauptautor Mengyao Liu, ein Ph.D. Student am Labor für Pharmazeutische Technologie der Graduate School of Pharmaceutical Sciences der Universität Chiba.

Die Forscher bewerteten die Solubilisierungs- und Kristallhemmwirkung jedes CD-Derivats auf die beiden Medikamente, indem sie Phasenlöslichkeitstests durchführten und die Kristallisationsinduktionszeit maßen – die Zeit, die eine übersättigte Lösung benötigt, um Kristalle zu bilden. In einem Phasenlöslichkeitstest lösten sie die Medikamente in CD-Derivatlösungen unterschiedlicher Konzentration und untersuchten ihre Löslichkeit.

Um die Kristallisationsinduktionszeit zu messen, fügten die Forscher die Medikamente tropfenweise hinzu, um übersättigte Lösungen zu bilden, und analysierten dann ihre Konzentrationen in verschiedenen Zeitintervallen nach dem Entfernen der ausgefällten Kristalle.

Die Phasenlöslichkeitstests ergaben, dass die Zugabe von β-CD- und γ-CD-Derivaten die Löslichkeit von CVD verbesserte. Allerdings wurde die Löslichkeit von CLT nur durch das β-CD-Derivat erhöht. „Insbesondere hängt der Grad der Löslichkeitsverbesserung von der Fähigkeit zur Bildung stabiler Einschlusskomplexe ab, die wiederum von der Größenanpassung zwischen dem Arzneimittelmolekül und dem CD-Hohlraum abhängt“, erklärt Prof. Moribe.

Es gab jedoch keine Korrelation zwischen der Solubilisierungswirkung der verschiedenen CD-Derivate und ihren Fähigkeiten zur Kristallisationshemmung. Darüber hinaus waren methylierte CD-Derivate bei der Aufrechterhaltung des übersättigten Zustands wirksamer als ihre unmethylierten Gegenstücke. Die Forscher führten die Fähigkeit der methylierten CD-Derivate zur Kristallisationshemmung auf ihre stark hydrophoben Außenflächen zurück, die die Keimbildungs- und Kristallwachstumsprozesse sterisch behindern und so den übersättigten Zustand aufrechterhalten.

„Wir haben eine neuartige Funktion methylierter CD-Derivate als wirksame Stabilisatoren für übersättigte Arzneimittel entdeckt, eine Wirkung, die unabhängig von ihrer Fähigkeit zur Bildung von Einschlusskomplexen ist“, sagt Prof. Moribe.

Zusammenfassend geben diese Ergebnisse Aufschluss über die potenzielle Anwendung von CD-Derivaten in mit Arzneimitteln übersättigten Formulierungen, was wiederum die klinische Verwendung von schlecht wasserlöslichen Arzneimittelkandidaten erleichtern könnte.

Mehr Informationen: Mengyao Liu et al., Aufrechterhaltung der Übersättigung von Carvedilol und Chlorthalidon durch Cyclodextrinderivate: Ausgeprägte Fähigkeit zur Kristallisationshemmung von methyliertem Cyclodextrin, International Journal of Pharmaceutics (2023). DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.122876

Zur Verfügung gestellt von der Universität Chiba