Anwendung diffusionsgewichteter multipler Boli ASL auf ein Mausmodell menschlicher afrikanischer Trypanosomiasis

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 8684 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die humane afrikanische Trypanosomiasis (HAT) ist eine parasitäre Krankheit, die ihren Ursprung in Afrika südlich der Sahara hat. Über die Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke (BBB) während dieser Infektion liegen nur begrenzte Informationen vor. Diese Studie ist die erste, die diffusionsgewichtete ASL (DWASL) anwendet, um Veränderungen bei der BHS-Beeinträchtigung zu untersuchen. Während der Infektion wurden keine signifikanten Veränderungen im Wasseraustausch über die BHS festgestellt, selbst wenn im Spätstadium der Erkrankung ein Verlust der Barriereintegrität mittels kontrastverstärkter MRT (Gd-DTPA) festgestellt wurde. Darüber hinaus wurden mittels multipler Boli ASL (mbASL) Veränderungen im zerebralen Blutfluss (CBF) im Verlauf der Infektion festgestellt. Insgesamt unterstreicht diese Studie die Notwendigkeit einer weiteren Untersuchung der BHS während einer HAT-Infektion, um die komplexen Mechanismen hinter der Beeinträchtigung zu verstehen.

Die humane afrikanische Trypanosomiasis (HAT), auch bekannt als Schlafkrankheit, ist eine parasitäre Krankheit, die ihren Ursprung in Afrika südlich der Sahara hat. Die Krankheit wird durch eine Infektion mit den einzelligen Parasiten Trypanosoma brucei gambiense (T. b. gambiense) oder Trypanosoma brucei rhodesiense (T. b. rhodesiense) verursacht, die durch den Stich der Tsetsefliege1 übertragen werden. Beide Krankheitsstämme können tödlich sein, wenn sie nicht diagnostiziert und mit Chemotherapie behandelt werden. Die Mehrzahl der HAT-Fälle, etwa 97 %, sind auf T. b. zurückzuführen. gambiense, die anderen 3 % werden durch T. b. verursacht. rhodesiense. T. b. gambiense kommt hauptsächlich in Westafrika vor und kann mehrere Jahre überleben, bevor sie stirbt, während T. b. rhodesiense ist eine akute Infektion, die in Ostafrika auftritt und Wochen bis Monate andauert2. Die Krankheit kann nach der Infektion in zwei Stadien eingeteilt werden: das frühe oder hämolymphatische Stadium und das späte oder enzephalitische Stadium. Im Frühstadium vermehrt sich der Parasit im Blut, in den Lymphknoten und in wichtigen Organen wie Milz, Niere und Leber. Das Spätstadium tritt auf, wenn der Parasit die Blut-Hirn-Schranke (BBB) überwunden und sich im Zentralnervensystem (ZNS) etabliert hat.

Die Blut-Hirn-Schranke spielt eine entscheidende Rolle im Zentralnervensystem (ZNS), indem sie die Homöostase des Gehirns aufrechterhält und den Austausch zwischen Blut und Gehirn reguliert3. Die Methode, mit der die Parasiten in das ZNS eindringen, ist derzeit nicht vollständig geklärt, es ist jedoch bekannt, dass während der Infektion Trypanosomen im Gehirn vorhanden sind4. In Studien wurde der Zusammenhang zwischen Trypanosomen im Gehirn und der Beeinträchtigung der Barriere untersucht5,6, es wurde jedoch kein Zusammenhang gefunden. Eine Studie von Philip et al.6 zeigte eine zunehmende Beeinträchtigung der BHS in lokalisierten Bereichen unter Verwendung eines Fluoreszenzfarbstoffs in den späten Stadien der Infektion, das Vorhandensein von Trypanosomen war jedoch nicht mit diesen Bereichen korreliert. Eine weitere Studie von Mulenga et al.7 zeigte außerdem die komplizierte Beziehung zwischen der Blut-Hirn-Schranke und den Trypanosomen. In einem HAT-Rattenmodell ließen die Occludin- und ZO-1-Färbung keine Schäden an der Integrität der Tight Junctions vermuten, im Gehirn wurden jedoch Trypanosomen nachgewiesen.

Es kommt zu einer neuroinflammatorischen Reaktion, wenn die Krankheit in ein Spätstadium eintritt, in dem Entzündungszellen wie Makrophagen, Lymphozyten und Plasmazellen vorhanden sind. Diese Zellen infiltrieren die Hirnhäute, es kommt zu weiteren Entzündungen der Parenchymgefäße und schließlich zu einer Enzephalitis. Darüber hinaus kommt es zu einer Aktivierung von Astrozyten und Mikrogliazellen. Astrozyten, die die Endothelzellen unterstützen, tragen aufgrund der AQP4-Kanäle an den Endfüßen der Astrozyten dazu bei, den Wassertransport in das Gehirn zu erleichtern. Es wurde festgestellt, dass diese Proteine eine wichtige Rolle beim Übergang von Wasser in das Gehirngewebe spielen8,9.

Eine Beeinträchtigung der BHS tritt bei vielen schweren neurologischen Erkrankungen auf, darunter Schlaganfall, Krebs, Alzheimer und Multiple Sklerose. Der aktuelle Goldstandard für die In-vivo-Bildgebung von BHS-Beeinträchtigungen ist die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie (CE-MRT). Durch die intravenöse Injektion eines Kontrastmittels, meist auf Basis von Gadolinium (Gd-DPTA), kann die Beeinträchtigung der BHS anhand einer Reihe T1-gewichteter Bilder untersucht werden. Das Kontrastmittel ist nicht in der Lage, eine intakte BHS zu überwinden, kann jedoch eine beeinträchtigte Barriere überwinden, was zu einem hyperintensiven Signal auf T1-gewichteten Bildern führt. Mit der CE-MRT können mittelschwere bis schwere Veränderungen der Barriereintegrität erkannt werden, ihr fehlt jedoch die Empfindlichkeit, um subtile Veränderungen zu erkennen, wie sie beispielsweise in Studien zu Demenz, akutem Schlaganfall und Gliominvasion beobachtet wurden10,11,12. Darüber hinaus haben neuere Forschungsergebnisse über Probleme der Gadoliniumablagerung im Körper berichtet13,14,15, was Fragen zur weiteren klinischen Verwendung exogener Kontrastmittel aufwirft. Frühere Forschungsarbeiten haben Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke bei mit HAT infizierten Mäusen mithilfe von CE-MRT untersucht16. Rodgers et al. fanden einen signifikanten Unterschied in der Signalverstärkung ab dem 14. Tag nach der Infektion. Darüber hinaus nahm diese Signalverstärkung am 21. und 28. Tag nach der Infektion zu5, was auf eine weitere Verschlechterung der Barriere im Verlauf der Krankheit vom frühen zum späten Stadium hindeutet.

Arterial Spin Labeling (ASL) ist eine nicht-invasive MR-Technik, die zur Messung des zerebralen Blutflusses (CBF) eingesetzt werden kann. Durch die Verwendung des arteriellen Blutwassers als endogener Tracer können perfusionsgewichtete Bilder erfasst werden, die mithilfe eines angepassten kinetischen Modells in CBF-Karten umgewandelt werden können. Das Blutwasser wird auf seinem Weg zum Gehirn im Halsbereich markiert, bevor ein Bild aufgenommen wird. Es wird ein weiteres Bild ohne diese Beschriftung aufgenommen und die Subtraktion der beiden Bilder ergibt die Perfusionsgewichtung. Es gibt zwei Haupttypen von ASL, nämlich gepulstes ASL (PASL) und (pseudo-)kontinuierliches ASL (pCASL/CASL). ASL hat von Natur aus ein niedriges SNR und mehrere Sequenzen wurden sowohl klinisch als auch präklinisch entwickelt und implementiert, um zu versuchen, das SNR zu erhöhen und die ASL-Bildgebung zu verbessern17,18,19. Eine neu entwickelte ASL-Methode, Multiple Boli ASL (mbASL), verwendet eine Folge adiabatischer Impulse, um das arterielle Blut zu markieren. Beim Vergleich von mbASL mit der Standard-PASL-FAIR-Sequenz auf präklinischen Scannern zeigte sich ein höheres SNR20. Für die Erstellung von CBF-Karten mit mbASL wurde ein Quantifizierungsmodell basierend auf dem Buxton PASL-Modell21 entwickelt22.

Diffusionsgewichtetes ASL (DWASL) ist eine neue MR-Sequenz, die ASL mit einem Paar Diffusionsgradienten kombiniert23,24. Diese Kombination ermöglicht die Aufteilung des ASL-Signals in markiertes Blutwasser, das in den Arteriolen/Kapillaren verbleibt (intravaskulär), und markiertes Blutwasser, das über die BHS in das Hirnparenchym ausgetauscht wurde (extravaskulär). DWASL wurde bei mehreren neurologischen Erkrankungen angewendet, wie z. B. Schlafapnoe25, ischämischem Schlaganfall26 und Hirntumoren24. Die Technik ermöglicht die Untersuchung der „Pseudopermeabilität“. Die BHS kann als durchlässiges poröses Material angesehen werden, da zwischen den Endothelzellen enge Verbindungen bestehen. Die traditionelle Definition der Permeabilität ist das Darcy-Gesetz.

wobei die Durchflussrate (q) einer Flüssigkeit (Viskosität, µ) durch ein poröses Medium (Länge, L) auf eine Druckdifferenz (\(\Delta P).\) zurückzuführen ist. Hier ist die Permeabilität (k) die Proportionalitätskonstante Bestimmung der Durchflussmenge. Offensichtlich ist eine direkte Messung der BHS-Durchlässigkeit nicht möglich. Allerdings kann die durch DW-ASL ermittelte Wasseraustauschrate über die BBB als Pseudopermeabilitätsmaß verwendet werden, wobei beispielsweise eine Erhöhung der Permeabilität mit einem erhöhten Wasseraustausch einhergeht.

In dieser Studie waren wir die ersten, die ASL und DWASL verwendeten, um die Beeinträchtigung der BHS bei HAT anhand eines etablierten Mausmodells der Krankheit zu untersuchen. Die Studie untersucht Veränderungen im Wasseraustausch in der gesamten BHS und misst erstmals den CBF im Verlauf der Infektion, wobei die Ergebnisse mit der kontrastmittelverstärkten MRT verglichen werden. Insgesamt zielte die Studie darauf ab, Veränderungen im Wasseraustausch zu untersuchen, die zu verschiedenen Zeitpunkten im gesamten Verlauf der HAT-Infektion beobachtet wurden.

Alle Experimente wurden von der örtlichen Ethikkommission der Universität Glasgow und dem UK Home Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986 genehmigt. Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt. Eine gut etablierte T. b. Für diese Studie wurde das Brucei GVR35-Mausmodell der menschlichen afrikanischen Trypanosomiasis verwendet. Die Experimente wurden mit einer Gruppe von 38 weiblichen CD-1-Mäusen mit einem Körpergewicht von 30–38 g durchgeführt. Alle Tiere stammten vom Charles River Lab. Die Mäuse wurden in drei Gruppen mit n = 6 und zwei Gruppen mit n = 8 aufgeteilt, wobei die verbleibenden Mäuse für die anfängliche Passage des Parasiten verwendet wurden, um die Infektion der Versuchsgruppen zu erleichtern. Eine Gruppe von sechs Tieren war nicht infiziert und diente als Kontrollgruppe. Die verbleibenden vier Gruppen wurden durch intraperitoneale Injektion mit 2 × 104 Trypanosomen in 100 μl phosphatgepufferter Salzglukose (PBSG) infiziert. Die Mäuse wurden an den Tagen 7 (n = 6), 14 (n = 6), 21 (n = 8) und 28 (n = 8) gescannt. Für Tag 21 und 28 wurde n = 8 verwendet, um zu berücksichtigen, dass alle Mäuse vor ihrer Scan-Sitzung der Infektion erlagen. Nach der MRT-Untersuchung wurden die Mäuse eingeschläfert und ihre Gehirne herausgeschnitten, in 4 % neutral gepuffertem Formalin fixiert und zur histologischen Analyse mit Paraffinwachs behandelt. Die Gruppengrößen wurden anhand der Ergebnisse früherer Experimente festgelegt, um eine ausreichende statistische Aussagekraft bei der Untersuchung der Schwere der neuroinflammatorischen Reaktion zu ermöglichen und eine erfolgreiche CE-MRT bei mindestens drei Mäusen sicherzustellen. Informationen zum Ergebnis jedes Tieres finden Sie in Tabelle 1.

Die Experimente wurden auf einem horizontalen 7-T-Bruker-PharmaScan-Avance-III-System (300 MHz) durchgeführt. Ein Bruker BGA9-Bildgebungsgradienteneinsatz (300 mT m−1) wurde verwendet, um lineare Magnetfeldgradientenimpulse bereitzustellen. Zum Senden wurde ein 72-mm-Birdcage-Hochfrequenz-Volumenresonator (RF-Volumenresonator) verwendet, und zum Erkennen des Signals wurde eine vierkanalige 22-mm-Phased-Array-Oberflächenkopfspule für den Empfang verwendet. Zum Scannen wurden die Tiere in einer Kammer mit 5 % Isofluran und einem O2/N2O-Verhältnis von 30:70 anästhesiert, bevor sie in den MRT-Scanner überführt und mit 2–3 % Isofluran versorgt wurden.

Eine diffusionsgewichtete mbASL-Sequenz wurde mit den folgenden Parametern angewendet: CI = 5000 ms, TR = 7000 ms, TI = 50 ms, TE = 27,3 ms, Anzahl der Impulse (np) = 20, Anzahl der Mittelwerte (NA) = 10, Matrix = 96 × 96, FOV = 2,5 × 2,5 cm. Die Bilder wurden mit einem Single-Shot-Spin-Echo-EPI-Sequenzmodul aufgenommen. Die Dicke der Beschriftungsplatte und der Abbildungsplatte betrug 10 mm bzw. 1 mm, wobei für die Diffusionskodierung B-Werte von 0, 25, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500 s/mm2 verwendet wurden. Der diffusionsgewichtete Gradient wurde in x-Richtung angewendet. Daten mit b = 0 s/mm2 wurden extrahiert, um sie als mbASL-Daten zu analysieren.

Zur Berechnung der CBF-Karten wurde für jedes Tier eine T1-Karte erstellt, wobei eine Inversion-Recovery-Spin-Echo-Single-Shot-EPI-Sequenz, TR = 10.000 ms, TR = 28,1 ms, NA = 1, Scanzeit = 2 m 40 s, verwendet wurde . Die TI-Zeiten lagen zwischen 25 und 7000 ms mit einer schrittweisen Erhöhung von 400 ms, um 16 verschiedene Punkte zu ergeben.

Für die kontrastverstärkte MRT wurde eine T1-gewichtete Rapid Acquisition Relaxation Enhanced (T1-RARE)-Sequenz mit den folgenden Parametern verwendet: FOV = 17,6 × 17,6 mm, TE = 12,28 ms, TR = 916 ms, Schichtdicke = 1,0 mm, Matrixgröße = 176 × 176, seltener Faktor = 4, partielle FT = 1,6, NA = 8, Scanzeit 3 Min. 17 Sek. Es wurde ein einzelner bildgebender Schnitt in der Mitte des Gehirns aufgenommen. Die T1-RARE-Sequenz wurde vor und nach der Injektion einer 0,1-ml-Lösung mit 50 μl Gadolinium-Diethylentriamin-Pentaessigsäure 0,5 mmol/ml (Gd-DPTA; Magnevist, Bayer) und 50 μl sterilem Wasser durch eine Schwanzvenenkanüle durchgeführt. Nach einer fünfminütigen Verzögerung, damit das Kontrastmittel zum Gehirn gelangen konnte, wurde der T1-RARE wiederholt.

Die gesamte Verarbeitung und Analyse der Bilder wurde mit dem hauseigenen MATLAB-Code (Mathworks, Inc) durchgeführt. Die Daten wurden von Paravision 5.1 über das DICOM-Format an MATLAB übertragen.

Die bei jedem Scan erhaltenen Bilder wurden in Markierungs- und Kontrollbilder aufgeteilt, für jeden B-Wert gemittelt und dann paarweise subtrahiert, um zehn perfusionsgewichtete Bilder zu erstellen (wobei \(\Delta M\) diese Signaländerung darstellt). Die Regions of Interest (ROIs) wurden vom gesamten Gehirn und der Kortexregion erfasst. Die mittleren \(\Delta M\)-Signale wurden wie zuvor beschrieben an ein biexponentielles Modell angepasst24

Dabei ist \(\Delta M(0)\) das Signal bei b = 0, Acap und Atis sind Gewichtungsfaktoren, die den Anteil der intravaskulären (Kapillare) bzw. extravaskulären (Gewebe) Signalkomponenten der Signalkurve darstellen. Dcap und Dtis sind die scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) für das intravaskuläre bzw. extravaskuläre Wasser. Die Schätzung der Pseudopermeabilität erfolgte anhand von Bildern bei zwei b-Werten von 0 und 75 s/mm2, basierend auf früheren Arbeiten, unter der Annahme eines ähnlichen ATT über die Gehirnregionen aufgrund einer gleichmäßigen Signalverteilung im Gehirn und über das gesamte Gehirn hinweg experimentelle Gruppen27. Die Signale für jedes Voxel wurden aufgeteilt und auf einer Skala von null bis eins dargestellt.

Quantitative CBF-Karten (Einheiten: ml/100 g/Minute) wurden unter Verwendung des Signals aus den mbASL-Daten berechnet, das durch Extrahieren der b = 0 s/mm2-Daten aus den DWASL-Datensätzen (\(\Delta {M}_{ mbASL}\)) und das neu entwickelte mbASL-Kinetikmodell22 basierend auf dem Buxton-Kinetikmodell21

wobei die Magnetisierung bei Impuls np wie folgt berechnet wird:

Dabei ist \(\Delta {M}_{i}(t)\) das Signal für einen einzelnen Puls, Mb0 die Anfangsmagnetisierung, \(\tau\) die Ankunftsdauer des markierten Blutes (0,45), \(\ alpha\) ist die Markierungseffizienz (0,95) und \(\delta\) die arterielle Transitzeit (150 ms). Die T1 des Gehirngewebes wurde aus der in jedem Experiment erfassten T1-Karte ermittelt und T1b wurde auf 2,1 s festgelegt.

Aus den T1-gewichteten Bildern wurden Karten der Kontrastverstärkung unter Verwendung der folgenden Gleichung erstellt:

Dabei ist Spre das Signal vor der Kontrastmittelgabe und Spost das Signal nach der Kontrastmittelgabe. Das mittlere Signal für jede Gehirnscheibe wurde berechnet, indem der gesamte Gehirnbereich als ROI ausgewählt und das Signal gemittelt wurde.

Die Entzündungsreaktion der Neuroinflammation wurde wie zuvor beschrieben gemessen28. Jeder Gehirnabschnitt wurde anhand der Schwere der Meningitis, des Auftretens von perivaskulärer Verklumpung und des Ausmaßes der Infiltration entzündlicher Zellen im Gehirnparenchym bewertet.

Alle Werte sind als Mittelwert ± Standardabweichung angegeben. Die statistische Analyse des DWASL-Signals, der CBF-Kartenwerte und der Signalverstärkungskarten wurde mit Minitab 17 (Minitab Inc.) durchgeführt. Das allgemeine lineare Modell (GLM) wurde verwendet, um Unterschiede zwischen den Mittelwerten der Mäusegruppen im gesamten Experiment mithilfe der randomisierten Blockvarianzanalyse (ANOVA) und des Tukey-Vergleichstests zu untersuchen. Statistische Signifikanz wurde für p-Werte < 0,05 berücksichtigt. Die Gewichtungsfaktoren für jede DWASL-Signalkurve wurden zwischen den Scanpunkten unter Verwendung eines allgemeinen linearen Modells verglichen, wobei die signifikante Differenz auf 5 %- und 95 %-Konfidenzintervalle festgelegt wurde. Das gleiche Analysemodell wurde auf die zu jedem Zeitpunkt berechneten CBF-Werte angewendet.

Für jede Maus wurden hochwertige mbASL-ΔM-Bilder erstellt (Abb. 1a). Zu jedem Zeitpunkt wurden keine qualitativen Veränderungen zwischen den ΔM-Bildern beobachtet. CBF-Karten wurden wie in den Methoden beschrieben erstellt (Abb. 1b). Der mittlere CBF-Wert des Gehirns vor der Infektion betrug 156 ± 30 ml/100 g/min. Dies unterschied sich nicht signifikant von jeder anderen Gruppe (p > 0,05). Abbildung 2 zeigt den Unterschied der CBF-Werte an jedem Infektionspunkt. Im Vergleich zu allen Infektionszeitpunkten war nach der Infektion ein nicht signifikanter Rückgang zu beobachten. Am 28. Tag wurde ein Anstieg des CBF beobachtet (220 ± 63 ml/100 g/min), der sich deutlich von den Tagen 7, 14 und 21 nach der Infektion unterschied (135 ± 5, 121 ± 33, 145 ± 44 ml/100 g/min). min) (p < 0,05). Diese Veränderungen wurden sowohl im Kortex als auch im gesamten Gehirn beobachtet.

Ein mbASL-Bild, entsprechende CBF-Karte und Pseudopermeabilitätskarte für eine Maus aus jeder Infektionsgruppe. (a) mbASL-Bilder für jede Maus zeigten das hohe Signal/Rauschen von mbASL, wobei die Details den Kortex deutlich zeigten. Beim Vergleich dieser Bilder zeigten sich zu keinem Zeitpunkt im Studienverlauf qualitative Unterschiede. (b) CBF-Karten wurden unter Verwendung des kinetischen mbASL-Modells erstellt. Für die nicht infizierte Gruppe wurde ein Mittelwert von 156 ± 11 ml/100 g/min ermittelt. (c) Pseudopermeabilitätskarten wurden erstellt, indem das Verhältnis zweier Bilder bei b = 0 und 0 und 75 s/mm2 ermittelt wurde. Die ROIs des Kortex und des gesamten Gehirns zeigten für alle Infektionszeitpunkte ähnliche Werte, ohne dass ein signifikanter Unterschied festgestellt wurde (p > 0,05).

Demonstration der Bandbreite der in der Studie beobachteten Werte des zerebralen Blutflusses. Im gesamten Gehirn der nicht infizierten Mäuse wurde ein Mittelwert von 156 ± 11 ml/100 g/min gefunden. Nach der Infektion ist dann eine nicht signifikante Abnahme des mittleren CBF zu beobachten, bis es im späteren Stadium, am 21. und 28. Tag nach der Infektion, zu einem Anstieg kommt. Ein signifikanter Unterschied (p < 0,05) ist zwischen Tag 28 und den Tagen 7, 14 und 21 nach der Infektion zu beobachten. Zwischen d28 und der nicht infizierten Gruppe ist kein signifikanter Unterschied zu erkennen (p = 0,063). Die Bedeutung wird durch das * und die Linie über den entsprechenden Paaren angezeigt. Ausreißer werden mit + gekennzeichnet.

Abbildung 3 zeigt die Signaldämpfungskurve für jede Mäusegruppe, wobei das ΔM-Signal an ein biexponentielles Modell angepasst wurde. Der schnelle Signalabfall, der der intravaskulären Kapillarkomponente des markierten Blut-Dcap zugeschrieben wird, kann bei niedrigen b-Werten beobachtet werden, während der langsame Abfall des extravaskulären Gewebesignals, Dtis, bei größeren b-Werten beobachtet wird. Als Vergleich wurde das Signal aus dem Kontrollbild des DWASL-Paares aufgetragen. In diesem Fall hat keine Markierung stattgefunden, aber es ist immer noch Diffusion vorhanden. Es wurden Vergleiche zwischen dem Acap-Anpassungskoeffizienten aller Gruppen durchgeführt. Für die nicht infizierte Gruppe betrug Acap = 0,101, der dann an den Tagen 7, 14, 21 und 28 auf Acap = 0,12, 0,13, 0,16 und 0,18 anstieg, es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen diesen Werten (p > 0,05). Für Mäuse in der nicht infizierten Gruppe wurde ein Wert von 7,9 × 10–4 mm2/s für Dtis gefunden, mit Werten für Dtis = 7,1, 7,2, 7,0 und 6,8 × 10–4 mm2/s über die Infektionszeitpunkte hinweg. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen diesen Werten. Es wurde festgestellt, dass die intravaskuläre Komponente Dcap 100 × größer war als die der Gewebekomponente, mit Dcap = 3,5 × 10–2 mm2/s für die nicht infizierte Gruppe und Dcap = 3,8, 2,4, 2,0 und 2,3 × 10–2 mm2/s. s an den Tagen 7, 14, 21 bzw. 28. Ein weiterer Vergleich wurde mithilfe von Pseudopermeabilitätskarten (Abb. 1c) durchgeführt, wobei für jedes Bild ein Verhältnis bei b = 0 und 75 s/mm2 erstellt wurde. Für die nicht infizierte Gruppe wurde im gesamten Gehirn ein Pseudopermeabilitätswert von 0,73 ± 0,03 gefunden. Zwischen keiner der Gruppen wurde ein signifikanter Unterschied in der Pseudopermeabilität festgestellt, wobei die Werte zwischen 0,69 und 0,73 lagen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Kortexregion gefunden, mit einem Bereich von 0,71 bis 0,76. Werte für die Anpassungswerte und Diffusionskoeffizienten können Tabelle 2 entnommen werden.

Das DWASL-Signal für jeden Infektionszeitpunkt wird an ein biexponentielles Modell angepasst und zwischen b = 0 und 300 s/mm2 aufgetragen. Als Vergleich wird das Signal des Kontrollbildes der nicht infizierten Gruppe ohne Markierung aufgetragen. Bei den niedrigen b-Werten kommt es zu einem starken Abfall des ΔM, bevor das Signal zu einem langsameren Abfall des Kontrollsignals tendiert. Der Vergleich der Anpassungskonstante Acap ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Punkten.

Bei drei Tieren aus jeder Gruppe wurde eine CE-MRT durchgeführt. Die T1-Signalverstärkung wurde für die nicht infizierte Gruppe mit 7 ± 3 % bestimmt. Die T1-Signalverstärkung am 7. und 14. Tag war im Vergleich zur nicht infizierten Gruppe nicht signifikant verändert (p = 0,83 und p = 0,31). Zu den Zeitpunkten im Spätstadium wurde ein signifikanter Unterschied festgestellt, mit einer T1-Signalverstärkung von 25 ± 9 % (p = 0,028) und 19 ± 7 % (p = 0,044) für die Tage 21 bzw. 28 nach der Infektion (Abb. 4). . Zu späteren Zeitpunkten wurde eine Barrierebeeinträchtigung in mehreren Regionen des Gehirns festgestellt (Abb. 4A).

Kontrastverstärkungskarten und statistische Datenanalyse. (A) Eine Signalverstärkungskarte einer Maus in jeder Experimentgruppe. Ab dem 14. Tag pi ist eine Verstärkung zu beobachten, wobei das Signal in mehreren Gehirnregionen erkannt wird. (B) Der Vergleich der Signalverstärkungswerte ergab einen signifikanten Unterschied (p < 0,05) in der Verstärkung zwischen der nicht infizierten Gruppe und den Tagen 21 und 28 pi. Es gab auch einen signifikanten Unterschied (p < 0,05) zwischen Tag 7 und Tag 21 und 28 pi.

Die Entzündungsreaktion der infizierten Mäusegehirne für jede Gruppe wurde mithilfe eines neuropathologischen Bewertungsscores bewertet28.

Alle infizierten Gruppen wiesen einen Score auf, der sich signifikant von der nicht infizierten Gruppe unterschied (p < 0,05). Ein Wert von 0,5 ± 0 wurde am Tag 7, 0,58 ± 0,08 am Tag 14, 2 ± 0 am Tag 21 und 1,75 ± 0,17 am Tag 28 nach der Infektion gefunden. Die an jedem Infektionspunkt durchgeführte H&E-Färbung ergab eine leichte Meningitis am 14. Tag nach der Infektion (Abb. 5), wobei die Schwere der Erkrankung bis zum 28. Tag nach der Infektion zunahm. Zu diesem Zeitpunkt befand sich die Erkrankung im Spätstadium, mit mäßiger entzündlicher Zellinfiltration in den Hirnhäuten, einem Anstieg der Zellzahl um die Gefäße und einer perivaskulären Verklumpung um die Gefäße im Hippocampus.

H&E-Färbung von Hirnschnitten. Die Proben wurden vor der Infektion (A, B), am 14. Tag (C, D) und am 28. Tag nach der Infektion (E, F) entnommen. Am Tag 14 nach der Infektion zeigt sich eine leichte Meningitis (schwarzer Pfeil) mit leichter perivaskulärer Verklumpung (blauer Pfeil) um einige Gefäße. Am Tag 28 nach der Infektion sind sowohl die Meningitis (schwarzer Pfeil) als auch die perivaskulären Manschetten (blaue Pfeile) stärker ausgeprägt.

Dies ist die erste Studie, die Veränderungen im Wasseraustausch und der Gehirndurchblutung im HAT-infizierten Gehirn untersucht. Frühere Studien haben die Beeinträchtigung der BHS nach einer Infektion mithilfe von CE-MRT mit einem Gadolinium-basierten Kontrastmittel (Gd-DTPA)5,16,29 gezeigt. Da die CE-MRT jedoch nur bei mittelschwerer und schwerer BBB empfindlich ist, haben wir uns entschieden, den Einsatz von DWASL als Alternative zur CE-MRT zu untersuchen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass es bei einer BHS-Beeinträchtigung zu einer entsprechenden Erhöhung der Wasserdurchlässigkeit der Barriere kommen würde. Es wurde bereits gezeigt, dass DWASL empfindlich auf Veränderungen im Wasseraustausch reagiert24,25,26,27 und wurde verwendet, um die Durchlässigkeit der BHS während einer Erkrankung zu untersuchen. Daher wurde DWASL verwendet, um Veränderungen im Wasseraustausch über die BHS zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Infektion zu untersuchen.

Durch Anpassen der DWASL-Daten an ein biexponentielles Modell kann das Signal aus dem intravaskulären (Kapillar) und dem extravaskulären (Gewebe) Kompartiment getrennt werden. Der in dieser Studie angegebene Bereich der Dtis-Werte stimmt mit ähnlichen Ergebnissen in der Literatur überein9. Der Vergleich von Dcap und Acap zwischen den Gruppen ergab zu keinem Zeitpunkt signifikante Unterschiede, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise keine signifikanten Veränderungen im Wasseraustausch zwischen infizierten und nicht infizierten Mäusen gibt. Dieses Ergebnis war unerwartet, da die CE-MRT-Messungen einen signifikanten Anstieg der Gd-DPTA-Signalverstärkung an den Tagen 21 und 28 nach der Infektion zeigten, was auf eine erhebliche Beeinträchtigung der BHS hinweist. Dies weist darauf hin, dass HAT-induzierte Veränderungen der BHS komplexer sind als zunächst angenommen. Der Anstieg der Gd-DPTA-Signalverstärkung deutet auf eine Beeinträchtigung der Tight Junctions hin, da Gd-DPTA (938 Da) eine intakte BHS nicht passieren kann. Dies wirft weitere Fragen auf, da diese Beeinträchtigung nicht zu einem erhöhten Austausch kleinerer Wassermoleküle (18 Da) führt und weiterer Untersuchungen bedarf.

In anderen Krankheitsmodellen wurde gezeigt, dass eine Beeinträchtigung der BHS zu einem erhöhten Wasseraustausch über die BHS führt30,31. Da dies bei HAT nicht der Fall ist, lässt dies vermuten, dass andere Faktoren eine Rolle spielen. Beispielsweise können Wassermoleküle im Gegensatz zu Gd-DTPA-Molekülen über den astroglialen Wasserkanal Aquaporin-4 (AQP4) in das Interstitium transportiert werden. Obwohl Untersuchungen zu anderen Aquaporin-Kanälen im Zusammenhang mit HAT durchgeführt wurden (z. B. AQP2 bei Betrachtung der Arzneimittelabgabe über die Blut-Hirn-Schranke32,33), wurden die Auswirkungen von AQP4 auf die Blut-Hirn-Schranke bei HAT noch nicht untersucht. Obwohl AQP4 in dieser Studie nicht direkt untersucht wurde, deuten die Ergebnisse stark darauf hin, dass die Expression von AQP4 weiter untersucht werden muss, um die komplexen Mechanismen der BHS zu verstehen. Eine aktuelle Studie von Ohene et al.9 unter Verwendung einer ähnlichen Methode wie DWASL, bekannt als Multi-TE-ASL, ergab, dass die Austauschzeit von Wasser bei AQP4-Knockout-Mäusen im Vergleich zu normalen Mäusen deutlich verkürzt war. Daher kann es von Nutzen sein, die Rolle von AQP4 bei der HAT-Infektion zu untersuchen.

Die histologische Analyse des Gehirns ergab bei den infizierten Mäusen mittels H&E-Färbung eine leichte bis mittelschwere Neuroinflammation. Dies steht im Einklang mit früheren Studien, die dieses GVR-35-Modell von HAT5,16 verwendeten. Die Entzündung nahm zu, als die Krankheit in das spätere Stadium eintrat, wobei Entzündungszellen in den Hirnhäuten und in der perivaskulären Manschette der Gefäße gefunden wurden. Interessanterweise wurde die stärkste Entzündung am Tag 21 nach der Infektion mit einem Grad von 2 festgestellt, verglichen mit einem Grad von 1,75 am Tag 28. Dies steht im Einklang mit den Ergebnissen der CE-MRT, bei der die höchste T1-Signalverstärkung am Tag 21 festgestellt wurde nach der Infektion.

Diese Studie war die erste, die den zerebralen Blutfluss bei HAT mithilfe der neu entwickelten Sequenz mbASL untersuchte. In der nicht infizierten Gruppe wurde ein CBF-Wert von 156 ± 11 ml/100 g/min gefunden, was mit den CBF-Werten in der Literatur übereinstimmt17,18. 19,34. Diese Ergebnisse waren interessant, da es einen signifikanten Unterschied zwischen Tag 28 nach der Infektion und den Tagen 7, 14 und 21 gab, nicht jedoch zwischen Tag 28 und der nicht infizierten Gruppe. Der gleiche Trend wurde in der Kortexregion festgestellt. Da es sich bisher um die einzige Studie handelt, die diese Veränderungen untersucht, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Mechanismen hinter den festgestellten Veränderungen zu verstehen. Für dieses Experiment gingen wir davon aus, dass es im Verlauf eines Monats zu einer minimalen Änderung des Ausgangs-CBF kam35 und schlossen keine separate Kontrollgruppe ein, da dies unnötig wäre. Die Bedingungen, unter denen das Experiment durchgeführt wurde, wurden so stabil wie möglich gehalten, wie im Abschnitt „Methoden“ beschrieben.

Die aktuelle DWASL-Studie wendete den Diffusionsgradienten in einer einzigen Richtung entlang der x-Achse an. Zukünftige Studien könnten dies verbessern, indem sie den Diffusionsgradienten in mehrere Richtungen anwenden, was bedeutet, dass die Komplexität des Kapillarsystems die vollständige Unterdrückung des intravaskulären Signals nicht behindert. Beispielsweise wandte eine Studie von Wells et al.23 DWASL in drei Richtungen an, um diese komplexen mikrovaskulären Strömungsmuster zu untersuchen, und zeigte, dass mit diesem Ansatz mehr Informationen über den Kapillarfluss gewonnen werden können.

Zusammenfassend hat die erfolgreiche Anwendung von DWASL auf ein Mausmodell von HAT gezeigt, dass es während der Infektion keinen signifikanten Unterschied im Wasseraustausch über die BHS gibt, selbst wenn es zu einer T1-Signalverstärkung durch Gd-DTPA kommt. Da die CE-MRT mit Gd-DPTA nur bei mittelschwerer bis schwerer BHS-Beeinträchtigung empfindlich ist, fällt auf, dass keine entsprechenden Veränderungen in der Wasserdurchlässigkeit der BHS beobachtet wurden. Diese Studie zeigt, dass mehr Forschung zu den komplexen Prozessen der BHS-Beeinträchtigung während der HAT-Infektion erforderlich ist, wobei die Rolle von AQP4 in der BHS und HAT für weitere Untersuchungen identifiziert werden muss.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

WER. Kontrolle und Überwachung der afrikanischen Trypanosomiasis beim Menschen. Weltgesundheitsorgan. Technik. Rep. Ser. 1, 1–237 (2013).

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Die Autoren danken Herrn James Mullin, Frau Linda Carberry und Frau Lindsay Gallagher für ihre Unterstützung bei der Vorbereitung und dem Scannen der Mäuse. SP möchte sich für die Finanzierung ihres Doktoratsstudiums durch das EPSRC ((EP/M508056/1) bedanken.

Institut für Medizin- und Biotechnik, School of Mechanical Engineering, University of Leeds, Leeds, Großbritannien

Samantha Paterson

Glasgow Experimental MRI Centre, Institut für Neurowissenschaften und Psychologie, Universität Glasgow, Glasgow, Großbritannien

Samantha Paterson, Antoine Vallatos und William M. Holmes

Institut für Biodiversität, Tiergesundheit und vergleichende Medizin, Hochschule für Medizin, Veterinärmedizin und Biowissenschaften, Universität Glasgow, Glasgow, Großbritannien

Jean Rodgers

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SP entwickelte die Forschung, führte die Experimente und die anschließende Analyse durch, verfasste den Haupttext des Manuskripts und bereitete die Abbildungen vor. AV entwickelte die MR-Sequenzen mit WMH und entwickelte Analysen mit SPJR, entwickelte und lieferte das In-vivo-Modell, unterstützte bei tierbezogenen Details und führte die histologische Analyse durch. WMH akquirierte die Projektfinanzierung, entwickelte die Studie, MR-Sequenzen und unterstützte bei experimentellen Parametern. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit William M. Holmes.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Paterson, S., Vallatos, A., Rodgers, J. et al. Anwendung diffusionsgewichteter multipler Boli ASL auf ein Mausmodell menschlicher afrikanischer Trypanosomiasis. Sci Rep 13, 8684 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34665-z

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Eingegangen: 12. April 2022

Angenommen: 05. Mai 2023

Veröffentlicht: 29. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34665-z

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